Polyp mũi và các gen điều hoà tế bào viêm

polyp mui va cac gen dieu hoa te bao viem — The spectrum of sinus disease % of CRS. Is NP and CRS in a continum or NP is a separate entity? This is not clear yet… but they seems to be separate entities… Rhinosinusitis. PMN EOS. TH1 TH17 TH2. (INF-gama, IL-8) (IL-4, IL-5)

Trong thực hành lâm sàng tai mũi họng, việc đánh giá phân loại độ nặng polyp mũi được thực hiện nhằm mục tiêu cuối cùng là chọn cách điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh. Đã có rất nhiều nghiên cứu trong y văn thế giới về phân loại độ nặng của bệnh dựa trên triệu chứng cơ năng, nội soi và CT- scan. Theo EPOS 2012, công cụ phổ biến nhất để xếp độ nặng của triệu chứng cơ năng là bảng điểm SNOT-22, nội soi là bảng xếp loại Lund- Kennedy, CT-scan là bảng xếp loại Lund-Mackay.

Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân cùng một mức độ nặng theo các cách xếp loại trên nhưng đáp ứng với điều trị rất khác nhau. Hiện tượng này dẫn đến các phân loại theo hướng truy tìm nguyên nhân của viêm mũi xoang ở những bệnh nhân cùng mức độ nhưng đáp ứng điều trị khác nhau này. Các phân loại này có thể theo hướng vi sinh và miễn dịch học, trong đó vai trò dị ứng nguyên của vi nấm, vai trò siêu kháng nguyên của Staphylococcus aureus được nhắc đến nhiều, và vai trò của đơn bào dù ít gặp nhưng cũng đã được báo cáo. Nó có thể theo hướng có hay không có độc chất trong môi trường như các hydrocarbon vòng từ khí thải giao thông, công nghiệp, khói thuốc lá,… Và gần đây phân loại được nghiên cứu ngày càng nhiều là theo hướng mô bệnh học và sinh học phân tử.

Trong chương phân loại polyp mũi của quyển “Polyp mũi – Sinh bệnh học, Điều trị nội khoa và phẫu thuật”, 2010, Berrylin J. F. đã tóm tắt tất cả các phân loại polyp mũi. Các phân loại này có thể được xem là thuộc 2 nhóm. Nhóm phân loại theo “ngành ngang” là nhóm phân loại độ nặng dựa trên các bảng điểm triệu chứng cơ năng, bảng điểm CT scan, bảng kích thước polyp qua nội soi. Nhóm phân loại theo “ngành dọc” là nhóm phân loại theo vi sinh – miễn dịch, theo hóa chất gây độc, theo mô bệnh học và cuối cùng là các gen liên quan.

Trong phân loại theo mô bệnh học, sự thấm nhập tế bào viêm trong mô polyp được cho là đặc điểm quan trọng. Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là ở các nước phương Tây, viêm mũi xoang có polyp mũi đặc trưng bởi tăng BCAT trong hơn 85% các trường hợp. Sự tăng thấm nhập này liên quan đến tăng hoạt động của hệ tế bào Lympho TH2. Tuy nhiên gần đây, một số nghiên cứu ở người châu Á đã cho thấy có hiện tượng thấm nhập của bạch cầu trung tính cao hơn bạch cầu ái toan trong mô polyp mũi ngưới châu Á. Do vậy, các tác giả EPOS 2012 đã nhìn nhận lại rằng: cần lưu ý là polyp mũi ở người châu Á có thể hoàn toàn khác với người da trắng về kiểu hình tế bào viêm. Để giải thích sự khác biệt này, nhiều tác giả cho là do biểu hiện rất khác nhau giữa các bệnh nhân của các gen điều hòa tế bào viêm như FOXP3, hGRα.

1.1. Phân loại theo mô bệnh học thông thường

Sự tương quan giữa lâm sàng và mô bệnh học đã được tóm lược tổng quát trong cách phân loại viêm mũi xoang mạn của Viện hàn lâm Tai Mũi họng và Phẫu thuật đầu cổ Hoa Kỳ, năm 2004: viêm mũi xoang mạn có polyp mũi và không có polyp mũi. Trong thể có polyp mũi, tế bào viêm chiếm ưu thế là bạch cầu ái toan và tế bào Lympho. Các kết quả nghiên cứu đã cho thấy thể này thường ít đáp ứng với phẫu thuật và nội khoa. Ngược lại, viêm mũi xoang mạn không có polyp mũi đặc trưng bởi sự hiện diện đáng kể của bạch cầu trung tính và đại thực bào. Thể này thường đi kèm với tắc nghẽn sự dịch chuyển chất nhầy và nhiễm trùng trong chất nhầy. Về giải phẫu bệnh, thể này có đặc điểm: thấm nhập nhiều bạch cầu trung tính, phù nề mô, dày màng đáy và biểu mô.

Theo các nhà giải phẫu bệnh, về đại thể, polyp mũi là một khối mềm, trơn láng, hồng nhạt, hơi trong suốt, và thường mặt ngoài có mạng lưới mao mạch. Về vi thể, polyp mũi có hình ảnh phù nề mô đệm, hình thành các nang chứa dịch, sung huyết, dày hoặc hyaline hóa màng đáy, tăng sản tế bào đài, thấm nhập nhiều loại tế bào viêm. Biểu mô điển hình phủ polyp là biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển, nhưng cũng có những vùng chuyển sản biểu mô lát. Sợi thần kinh ít khi được thấy. Polyp lâu ngày có mô đệm hóa sợi. Các hình ảnh vi thể có thể thay đổi chút ít, nhưng sự thấm nhập tế bào viêm thì rất thay đổi trong từng cá thể.

Hình 1.1. Hình dạng đại thể của polyp

Khối polyp (khối bên trái và ở giữa) phù, bóng, trơn láng. Mặt cắt ngang (khối bên phải) phù, bóng, vàng nhạt. “Nguồn: T. Metin Önerci, 2010”

Bài viết tổng quan về viêm mũi xoang mạn có polyp mũi trong quyển “Bailey’s Head and Neck Surgery-Otolaryngology” ấn bản năm 2014 nhắc đến cách phân loại theo mô bệnh học kinh điển chia polyp mũi thành 3 phân nhóm:

(a) phù nề, tăng thấm nhập bạch cầu ái toan, (b) viêm xơ và (c) tăng sản tuyến.

Trong số này, phân nhóm phù nề, tăng thấm nhập bạch cầu ái toan chiếm tỉ lệ cao nhất, khoảng 85% các polyp. Tác giả cho rằng với các số liệu nghiên cứu mô bệnh học của polyp mũi gần đây, các hình thái vi thể phù nề, tăng sản tuyến, xơ hóa có thể chồng chéo, còn bàn cãi, trong khi sự thấm nhập tế bào viêm nên được quan tâm vì có thể rất khác nhau giữa các cá thể và chủng tộc.

Nhìn chung, trong các nghiên cứu có liên quan đến mô bệnh học, như của Biedlingmaier J.F., 1996, Berrylin J.F., 2006, Kountakis S.E, 2010, các thông số giải phẫu bệnh được nghiên cứu thường bao gồm:

− Hiện tượng thấm nhập tế bào viêm (bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, tế bào Lympho),

− Sự thay đổi của lớp biểu mô (chuyển sản thành biểu mô gai, độ dày của biểu mô và của màng đáy, số lượng tế bào đài),

− Sự thay đổi mô đệm (phù nề, xơ hóa, tăng sinh tuyến dưới niêm),

− Sự dày xương và tái tạo xương,
trong đó thấm nhập tế bào viêm là thông số quan trọng được đề cập trong nhiều nghiên cứu về polyp mũi.

Hình 1.2. Hình dạng vi thể của polyp

Mặt cắt ngang (hình lớn) cho thấy mô đệm phù nề nhiều, màng đáy dầy (mũi tên). Thấm nhập nhiều bạch cầu ái toan dưới biểu mô (hình nhỏ, góc phải). “Nguồn: T. Metin Önerci, 2010”

1.2. Phân loại theo tế bào viêm

Trong chương phân loại polyp mũi của quyển “Polyp mũi-Sinh bệnh học, Điều trị nội khoa và phẫu thuật”, 2010, Berrylin J.F. đã phân loại mô bệnh học polyp mũi dựa vào số lượng tế bào viêm chiếm ưu thế trong mô polyp, bao gồm: ưu thế bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, và hỗn hợp. Tác giả cũng không quên nhắc đến sự cần thiết khảo sát chủng loại tế bào Lympho, vì liên quan chặt chẽ với ưu thế bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính trong mô, và gợi ý nguyên nhân do dòng bạch cầu Lympho nào bị kích thích.

Mặc dù nguyên nhân của polyp mũi chưa được biết rõ hoàn toàn, phản ứng viêm tại chỗ được công nhận là yếu tố sinh bệnh. Từ năm 1996, Norlander và cs. đã thực nghiệm sự hình thành polyp mũi trên thú để làm sáng tỏ các giai đoạn sớm nhất của sự hình thành polyp mũi trên người. Theo thí nghiệm, sự phá vỡ của lớp biểu mô là cần thiết cho sự hình thành polyp, không liên quan đến cơ chế bệnh của sự phá vỡ niêm mạc. Sự phù nề mô thúc đẩy sự hình thành polyp. Tác giả đưa ra giả thiết là sự hình thành polyp liên quan đến sự phá vỡ lớp biểu mô và sự dịch chuyển của biểu mô nhánh còn non. Dưới tác động của các yếu tố gây viêm, biểu mô nhánh xâm nhập lớp dưới niêm, hình thành các khoang nhỏ được lót bởi biểu mô có lông chuyển. Các khoang này vỡ ra và méo mó để hình thành bề mặt dễ bị bóc tách giữa polyp đang phát triển và bề mặt niêm mạc bình thường.

Các hậu quả của bạch cầu ái toan và các chất độc tế bào Lympho trên biểu mô đã được nghiên cứu kỹ. Berger, 2002, đã chứng minh sự liên quan rất mạnh giữa các thay đổi mô học polyp và tình trạng ưu thế bạch cầu ái toan. Thực tế có sự đồng thuận trong y văn rằng tình trạng ưu thế BCAT đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học của polyp mũi. Tình trạng ưu thế bạch cầu ái toan đã được chứng minh có mặt trong hơn 80% các mẫu mô polyp. Dù tình trạng ưu thế bạch cầu ái toan gợi ý sự liên quan giữa polyp và dị ứng, nhiều tài liệu nói rằng không có sự liên quan này. Các nhà nghiên cứu hiện đang sử dụng sự khác nhau cytokines, chemokines, và các chất trung gian gây viêm khác để xác định sự khác nhau về bệnh học giữa dị ứng và polyp.

Bachert, 2000, giải thích rằng bạch cầu ái toan là các tế bào gây tác động lên sự hình thành polyp và rằng các cytokines và chemokines bị rối loạn điều chỉnh can thiệp vào sự đào thải thông thường của bạch cầu ái toans trong mô ngoại biên. Quá trình hình thành polyp liên quan đến sự lắng đọng của proteins huyết tương (albumin và protein vỏ ngoài tế bào) vào trong mô viêm và bị hư hỏng, và sự lắng đọng này kết hợp với sự phóng thích không kiểm soát, dẫn đến hình thành cấu trúc dạng polyp. Một khi đã hình thành, cấu trúc này được duy trì và kéo dài thêm bởi sự tiết cytokines, chemokines, các hóa chất trung gian khác ái toan. Sự hoạt hóa của bạch cầu ái toan có thể chịu trách nhiệm cho sự tăng tiết nhầy, bởi vì BCAT tiết Leukotriene-C4 là một chất kích thích tiết glycoproteins của chất nhầy. Thú vị hơn, một hiện tượng khác góp phần làm tăng tiết trong thể polyp mũi là chất tiết plasma, là hậu quả chủ yếu được gây ra bởi sự thấm albumin từ hiện tượng viêm ái toan.

1.3. Tế bào viêm và các vấn đề liên quan tế bào viêm trong polyp mũi

Các con đường viêm tại chỗ trong polyp mũi

Niêm mạc mũi xoang là nơi tương tác với chất kích thích trong khí hít vào, dị ứng nguyên thể khí, vi sinh vật và chất gây bệnh hội sinh. Sự thanh thải nhầy, các hoạt động loại thải cơ học, các đáp ứng miễn dịch di truyền và thụ đắc hoạt động như hàng rào bảo vệ ký chủ. Các tác nhân gây bệnh trong môi trường đã được nói đến trong viêm mũi xoang mạn, nhưng vai trò của chúng trong bệnh lý học vẫn còn chưa rõ ràng. Ở người bình thường, các tác nhân này thường được làm sạch, không gây phá hủy mô và không dẫn đến viêm mũi xoang mạn tính. Nhiều tác giả cho rằng các thay đổi trong đáp ứng miễn dịch của ký chủ dẫn đến sự tiến triển của viêm mũi xoang mạn. Thuyết này đề cao quan điểm không quá tập trung vào các yếu tố môi trường hoặc vi sinh vật đơn thuần, mà cho rằng sự nhạy cảm của ký chủ mới là yếu tố chính trong sinh bệnh học của viêm mũi xoang mạn. Gần đây, một hội đồng chuyên gia đã đưa ra kết luận rằng các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có sự thiếu hụt miễn dịch về mặt nào đó. Ngoài ra, chúng ta nên lưu ý rằng phần lớn các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn vô căn không bị bệnh lý viêm mạn tính gì khác ngoài hệ hô hấp. Sự liên quan của bệnh hen suyễn và viêm mũi xoang mạn đã được chứng minh rõ ràng, trong khi tần suất của các bệnh viêm mãn tính khác không đáng kể ở hầu hết bệnh nhân viêm mũi xoang mạn. Những quan sát này hậu thuẫn cho giả thuyết hệ quả: bất thường về miễn dịch được hoạt hóa bởi các quá trình miễn dịch ở niêm mạc đường hô hấp. Hơn nữa sự khác nhau giữa hai thể bệnh có polyp và không có polyp đã được chấp nhận rộng rãi. Sự khác nhau này cho thấy con đường miễn dịch khác nhau trong viêm mũi xoang mạn. Phân biệt các con đường phân tử đặc trưng cho mỗi thể viêm mũi xoang mạn có giá trị trong việc xác định sinh lý bệnh, làm rõ hơn các phân nhóm của viêm mũi xoang mạn và cuối cùng, hướng dẫn phương pháp điều trị mới.

Các hàng rào cơ học

Các hàng rào cơ học của niêm mạc mũi xoang bao gồm chất nhầy, lông chuyển và các tế bào biểu mô hô hấp liên kết với nhau bởi các phức hợp liên kết chặt ở đỉnh tế bào. Hoạt động nhầy lông chuyển là chặng đầu tiên của quá trình bảo vệ, bắt giữ các vật ngoại lai trong thảm chất nhầy và chuyển nó ra khỏi mũi và xoang về phía họng mũi. Nguồn gốc của dịch tiết mũi xoang là các chất tiết của tuyến dưới biểu mô, các tế bào đài, protein của tế bào biểu mô, chất tiết của bộ lệ và chất tiết xuyên mạch. Chất nhầy đường hô hấp bao gồm lớp sol độ nhớt thấp ở phía trong và lớp gel độ nhớt cao bên ngoài, trượt trên các lông chuyển. Thành phần protein chủ yếu của dịch tiết đường hô hấp là các glycoprotein với khung peptide và các chuỗi bên oligosaccharide. Các glycoprotein đóng vai trò quan trọng trong tổ chức các lớp nhầy, thứ phát ảnh hưởng đến tương tác ký chủ-vi sinh vật. Ngoài ra, chất nhầy bọc lấy các chất kết dính trên bề mặt vi sinh vật, hạn chế khả năng xâm nhập vào các tế bào biểu mô và tạo điều kiện vận chuyển ra khỏi mũi xoang.

Sự suy giảm của các phân tử bảo vệ ký chủ trong viêm mũi xoang mạn cho thấy giả thuyết rằng một khiếm khuyết miễn dịch bẩm sinh mũi xoang nguyên phát góp phần vào sự phát triển của vi sinh vật tại chỗ và sự phát triển của viêm mũi xoang mạn. Có một số bằng chứng là các cytokines của Lymphocyte TH2 có thể khiến các tế bào biểu mô mũi xoang điều chỉnh giảm sản xuất của các phân tử miễn dịch bẩm sinh như beta-defensin 2 và protein bề mặt A ở người. Điều này cho thấy giả thuyết khác là phản ứng của hệ Lymphocyte TH2 không phù hợp ở bề mặt niêm mạc có thể gây ra sự thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh. Các nghiên cứu về cơ chế nhằm phát hiện xem giảm phản ứng miễn dịch bẩm sinh của tế bào biểu mô trong viêm mũi xoang mạn là có sẵn và tồn tại trước khi viêm mũi xoang mạn khởi phát hay là hậu quả của phản ứng viêm do Lymphocyte TH2 vẫn còn chưa nhiều.

Tóm lại, tế bào biểu mô mũi xoang đóng vai trò tích cực trong cả hai loại phản ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải.
Đáp ứng của tế bào biểu mô-Các cytokines và chemokines

Các tế bào biểu mô sản xuất một loạt các cytokine gây viêm để đáp ứng với sự kích thích các thụ thể: Pattern Recognition Receptor (PRR) và Protease-Activated Receptor (PAR). Các cytokine này bao gồm: IL-1, Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, interferon (IFN) α/β, granulocyte-macrophage colony-stimulating-factor (GM-CSF), eotaxins, Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (RANTES), IL-10, IL-6, IL-8, Growth- Related Oncogen alpha (GRO-α), Stem cell factor (SCF), Thymus and activation-regulated chemokine (TARC), Monocyte chemoattractant protein-4 (MCP-4), B-cell activating factor (BAFF), osteopontin, IL-25, IL-32, IL-33 và Thymic Stromal-Derived Lymphopoietin (TSLP). Ngoài gây đau, sưng, giãn nở mạch máu và rỉ dịch và các dấu hiệu khác của viêm, nhiều cytokine trong số này có tính chất chemokine thu hút nhiều loại bạch cầu khác nhau bao gồm bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tế bào đuôi gai và bạch cầu Lympho. Các cytokine của tế bào biểu mô cũng được cho là đóng một vai trò quan trọng trong phân cực tế bào đuôi gai, định hình bản chất của các phản ứng bạch cầu Lympho T đối với kháng nguyên.
Bạch cầu ái toan và polyp mũi

Bạch cầu ái toan là bạch cầu hạt lưu hành trong hệ tuần hoàn. Chức năng của chúng ở bề mặt niêm mạc là bảo vệ miễn dịch, chủ yếu là chống lại ký sinh trùng đa bào. Ngoài ra, bạch cầu ái toan đóng vai trò quan trọng trong tái cấu trúc mô, sửa chữa mô bình thường lẫn mô bệnh. Tuy nhiên, sự hiện diện với số lượng lớn bạch cầu ái toan trong niêm mạc hô hấp lại liên quan đến bệnh, nổi bật nhất là hen phế quản và viêm mũi dị ứng. Bạch cầu ái toan cũng là một loại tế bào quan trọng trong viêm mũi xoang mạn và viêm mũi xoang mạn cũng được nhiều thầy thuốc công nhận là bệnh liên quan đơn thuần đến bạch cầu ái toan. Tổn thương do bạch cầu ái toan trong niêm mạc mũi xoang được cho là cơ chế sinh bệnh chính của viêm mũi xoang mạn và là nền tảng của bệnh. Đáng chú ý, mức độ tổn thương do bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn độc lập với bệnh viêm mũi dị ứng, cho thấy các quá trình sinh lý bệnh riêng biệt, nhưng có thể chồng lên nhau. Ngoài ra, mức độ bạch cầu ái toan trong mô tương quan với mức độ nặng của viêm mũi xoang mạn và bệnh hen kèm theo.

Tuy nhiên, dạng polyp mũi không bạch cầu ái toan cũng tồn tại, rõ ràng nhất là trong trường hợp bệnh xơ nang. Bệnh này đã được coi là một ngoại lệ. Đáng chú ý, sự khác nhau trong mẫu mô của bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có polyp và không polyp là số lượng bạch cầu ái toan trong mô polyp cao hơn rất nhiều. Sự liên quan chặt chẽ giữa viêm mũi xoang mạn có polyp và số lượng bạch cầu ái toan trong mô polyp cao cùng với sự độc lập với phản ứng dị ứng chứng tỏ bạch cầu ái toan có vai trò rất quan trọng đối với sự hình thành polyp. Tuy nhiên, mối liên quan giữa viêm mũi xoang mạn có polyp và sự ưu thế bạch cầu ái toan trong mô không được thấy ở bệnh nhân người châu Á cũng như một số ít bệnh nhân da trắng. Trong khi khoảng 85% polyp ở người da trắng là loại ưu thế bạch cầu ái toan, khoảng 50% polyp ở người châu Á cho thấy bạch cầu ái toan trong mô polyp không khác gì mô chứng. Mặc dù có sự khác nhau về ưu thế bạch cầu ái toan ở các chủng tộc, các nghiên cứu mới đây chứng minh rằng ưu thế bạch cầu ái toan liên quan trực tiếp với sự cần thiết phải phẫu thuật lại. Do đó, trong khi bạch cầu ái toan còn chưa được công nhận ưu thế tuyệt đối trong viêm mũi xoang mạn có polyp, chúng vẫn là một dấu ấn sinh học cho thấy bệnh nặng, khó chữa, ít nhất là ở người da trắng, và vẫn là yếu tố cho thấy tiên lượng xấu.

Cơ chế tập trung và hoạt hóa các bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn gồm 3 quá trình chính:

+ Sự biểu hiện tại chỗ của chemokine sản xuất bởi biểu mô thu hút bạch cầu ái toan và các loại tế bào khác.

+ Tác động mồi và cải thiện sự sống còn bạch cầu ái toan của các cytokine như GM-CSF và IL-5.

+ Hoạt động của phân tử kết dính của tế bào nội mô, đặc biệt là Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1).
Các chemokine có liên quan là RANTES, Eotaxin 1-3, MCP 1-4, tất cả được tiết ra bởi các tế bào biểu mô mũi và tất cả đều làm việc thông qua Chemokine Receptor 3 (CCR3). Trong viêm dị ứng, nguồn tế bào khác, chẳng hạn như các tế bào đuôi gai và các đại thực bào, có thể là nguồn quan trọng nhất của eotaxin và phân tử kết hợp với các kênh Chemokine Receptor 3 khác.

Điều hòa biểu hiện chemokine của biểu mô phức tạp, trong đó các cytokine IL-4 và IL-13 do tế bào Lympho TH2 đóng một vai trò quan trọng, hoạt động thông qua yếu tố NF-κβ. Ngoài ra, bạch cầu ái toan tiết RANTES, Eotaxin 1-3 cho thấy một hiệu ứng khuếch đại để tăng cường thu hút bạch cầu ái toan tại mô. Các cytokine có liên quan là GM-CSF và IL-5 gây tăng di cư, độ bám dính và sự sống còn của bạch cầu ái toan trong mô polyp mũi. GM- CSF đã được xác định đầu tiên, và được sản xuất đặc biệt, bởi các tế bào biểu mô. IL-5 cũng là một yếu tố mồi và yếu tố sống còn quan trọng đối với bạch cầu ái toan trong mô polyp mũi. Trước đây, mức độ IL-5 trong mô polyp mũi được cho là liên quan với tình trạng dị ứng, nhưng nhiều nghiên cứu theo dõi chỉ ra rằng tình trạng IL-5, và các ảnh hưởng hệ lụy trên bạch cầu ái toan, không liên quan đến với dị ứng toàn thân.

Phân tử kết dính liên quan nhiều nhất là VCAM-1. Chất này đóng vai trò trung gian giúp bạch cầu ái toan cuộn lại, bám dính và di chuyển xuyên nội mô trong phòng thí nghiệm. Nhiều nhóm nghiên cứu đã chứng minh sự gia tăng biểu hiện phân tử này trong polyp mũi và nồng độ tương quan với mức độ hiện diện của bạch cầu ái toan. Một nghiên cứu gần đây chỉ ra nồng độ VCAM-1 cao có tương quan với nguy cơ tái phát sau phẫu thuật. P- selectin là một phân tử kết dính phụ cũng có thể đóng một vai trò trong sự tập trung bạch cầu ái toan trong polyp mũi.

Toàn bộ quá trình thu hút, kích hoạt và sống còn của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn chủ yếu là do các cytokine của tế bào Lympho TH2 qua các cơ chế đã nói ở trên.

Trong viêm mũi xoang mạn có polyp mũi, có bằng chứng là siêu kháng nguyên tụ cầu gây ra tình trạng ái toan ở niêm mạc chủ yếu bằng việc tăng phóng thích cytokine TH2 tại chỗ thông qua hoạt động trên các tế bào Lympho TH2 này. Bằng chứng gần đây tiếp tục đề nghị rằng các “màng sinh học của tụ cầu” có thể đóng vai trò phụ làm tăng tình trạng ái toan trong viêm mũi xoang mạn, không liên quan đến tình trạng có polyp hoặc siêu kháng nguyên hay không. Cơ chế của hiện tượng tiềm ẩn này chưa được biết rõ ràng và cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận giả thuyết này.

Sự ra đời của “giả thuyết nấm” tăng cường vai trò của bạch cầu ái toan. Các hóa chất trung gian độc hại được phóng thích bởi bạch cầu ái toan nhằm tiêu diệt nấm được cho là con đường chung cho tất cả các dạng viêm mũi xoang mạn. Như đã đề cập bên trên, chủ yếu dựa vào dữ liệu in vitro, các ‘giả thuyết nấm’ cho thấy rằng nấm Alternaria thúc đẩy tình trạng ái toan của mô thông qua các cytokine TH2 phóng thích từ các tế bào Lympho T. Tuy nhiên có 2 nghiên cứu dọc đã không thành công trong việc xác định giả thuyết này bằng những quan sát in vitro, và độ nặng của bằng chứng không ủng hộ giả thuyết nấm trong hầu hết các dạng của viêm mũi xoang mạn cho đến nay.

Các yếu tố khác bao gồm IL-33, IL-25, TSLP, các thụ thể PAR, protein bổ thể, eicosanoids,… có thể đóng vai trò thúc đẩy tình trạng ái toan của mô trong bệnh viêm mũi xoang mạn, nhưng bằng chứng hiện nay còn rất hạn chế. Sau khi xuất hiện và được hoạt hóa, bạch cầu ái toan được cho là gây tổn hại niêm mạc thông qua quá trình giải phóng hạt và phóng thích các chất trung gian gây độc với kết quả bong tróc biểu mô và phù mô kẽ. Ngoài tác động gây độc trực tiếp, bạch cầu ái toan trong polyp mũi còn tiết Chemokine Ligand 23 (CCL23) để huy động đại thực bào và bạch cầu đơn nhân. Sản phẩm của đại thực bào và bạch cầu đơn nhân cũng có thể đóng góp vào hiện tượng viêm nhiễm trong viêm mũi xoang mạn có polyp. Cơ chế của quá trình mất hạt của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn chưa rõ ràng, nhưng dữ liệu từ các mô khác gợi ý là sự liên kết chéo nhau của các thụ thể IgA là một yếu tố kích hoạt viêm quan trọng. Tác dụng trên bạch cầu ái toan do IgA có thể xảy ra ngay cả khi không có gắn kết kháng nguyên. Nồng độ cao của IgA được xác định trong polyp mũi đã được cho là loại globulin miễn dịch này có thể đóng một vai trò quan trọng trong bệnh lý. Cuối cùng, khi các hàng rào biểu mô trong viêm mũi xoang mạn đã bị suy yếu, quá trình giải phóng hạt của bạch cầu ái toan làm nặng thêm quá trình viêm. Ngoài các tác động bệnh lý đã nói ở trên, trong bệnh đường hô hấp dưới, bạch cầu ái toan còn thúc đẩy hiện tượng xơ hóa của lớp dưới niêm bằng sự lắng đọng các protein ngoại bào. Sản phẩm của bạch cầu ái toan Platelet Derived Growth Factor (PDGF) cũng như TGFα1 và β1 có thể làm thay đổi cấu trúc của niêm mạc mũi bị bệnh. Nghiên cứu siêu cấu trúc trên các polyp mũi được điều trị bằng kháng IL-5 được đòi hỏi phải chỉ ra chính xác hơn vai trò của bạch cầu ái toan trong quá trình tái cấu trúc mô mũi xoang viêm mạn tính (xem bên dưới). Sự kết hợp của hiện tượng ái toan với tính chất khó chữa làm cho bạch cầu ái toan trở thành một mục tiêu tiềm ẩn quan trọng trong viêm mũi xoang mạn.

Bạch cầu ái toan đáp ứng với steroids và điều này có thể giải thích một số tác dụng điều trị của steroids trong viêm mũi xoang mạn. Phần lớn tài liệu chỉ ra rằng steroids có thể ức chế sự thu hút, tồn tại và hoạt hóa của bạch cầu ái toan trong viêm mũi xoang mạn. Một thử nghiệm mù đôi sử dụng corticosteroid uống chứng minh hiệu quả lâm sàng cũng như việc giảm nồng độ IL-5 và ECP trong dịch tiết mũi. Liệu pháp nhắm trúng đích bằng cách sử dụng kháng IL-5 cũng cho thấy hứa hẹn trong điều trị viêm mũi xoang mạn có polyp. IL-5 và thụ thể của nó đều tăng ở polyp mũi ái toan của người da trắng. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng kháng thể kháng IL-5 đã đưa ra bằng chứng giảm bạch cầu ái toan trong polyp cũng như hiệu quả lâm sàng.
Bạch cầu trung tính và polyp mũi

Bạch cầu trung tính là những tế bào đáp ứng miễn dịch có vai trò trong thực bào giai đoạn sớm và giết chết các vi khuẩn ngoại bào. Sự thu hút bạch cầu trung tính tới niêm mạc được thúc đẩy đặc hiệu bởi sự kích thích của vi khuẩn, với việc phóng thích các cytokine kích hoạt biểu hiện nội mô của selectin, các kênh integrin và chemokine. Các chemokine chính thúc đẩy bạch cầu trung tính hoạt hóa trong viêm mũi xoang mạn là IL-8, một phần được phóng thích bởi các tế bào biểu mô mũi để đáp ứng với kích thích thụ thể PAR-2. Vai trò của bạch cầu trung tính trong viêm mũi xoang mạn vẫn chưa rõ, nhưng nồng độ trong mô mũi xoang cao nhất được thấy ở bệnh nhân xơ nang. Đối với các dạng khác của viêm mũi xoang mạn, sự khác biệt có vẻ phụ thuộc vào dân tộc và sự có mặt hay không của polyp mũi. Ở người da trắng, thấm nhập bạch cầu trung tính có thể được thấy trong viêm mũi xoang mạn không polyp, và một ít trong viêm mũi xoang mạn có polyp. Các nghiên cứu đã cho thấy sự tăng hoạt động của IL-8 trong cả viêm mũi xoang mạn không polyp và có polyp. Nhiều tác giả cho rằng viêm mũi xoang mạn không polyplà một quá trình thu hút bạch cầu trung tính, trong khi viêm mũi xoang mạn có polyp là quá trình có nhiều bạch cầu ái toan, dựa trên mức độ thâm nhiễm trong mô. Hơn nữa, trong phân nhóm bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có polyp có thâm nhiễm bạch cầu ái toan thấp, bạch cầu trung tính có thể là tác nhân điều khiển chính, tương tự như hen suyễn “ái trung tính”. Trong các nghiên cứu polyp ở bệnh nhân Trung Quốc, mức độ thâm nhiễm bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan có vẻ thấp hơn trong polyp ở người da trắng, nhưng mức độ bạch cầu ái toan giảm nhiều hơn rất rõ, vì vậy các polyp này được xem là “ái trung tính”. Trong phân nhóm polyp mũi ở người châu Á không có bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tínhtăng đáng kể, gợi ý có một quá trình bệnh sinh khác ở phân nhóm này. Tóm lại, nên lưu ý rằng polyp ở người châu Á có thể hoàn toàn khác về kiểu hình tế bào và cytokine.

Thông thường, bạch cầu trung tính được coi là loại tế bào đáp ứng viêm cấp tính với thời gian bán hủy tương đối ngắn, do đó sự tập trung của chúng trong viêm mũi xoang mạncần được lưu ý. Các nghiên cứu gần đây đã mở rộng vai trò của bạch cầu trung tính ra khỏi chức năng thực bào các sinh vật ngoại bào, dựa vào một số chức năng đa dạng của các phân tử hiệu ứng được biểu lộ khi có kích thích tương ứng. Đặc biệt, bạch cầu trung tính có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc giải quyết tình trạng viêm mãn tính.

Hiện tượng viêm mạn ái trung tính được quan sát thấy trong các bệnh phổi như COPD và bệnh xơ nang, gây tổn thương mô lan rộng và góp phần gây rối loạn chức năng cơ quan. Các sản phẩm của bạch cầu trung tính bao gồm các enzyme phân giải protein khác nhau, có thể làm thay đổi sự cân bằng protease-antiprotease kích hoạt quá trình phá hủy và tái cấu trúc mô. Sự tập trung quá mức bạch cầu trung tính bị gây ra bởi các sản phẩm có nguồn gốc từ sự phân hủy của chất ngoại bàoN-acetyl Pro-Gly-Pro (PGP). PGP thường được chuyển hóa đi, nhưng quá trình này bị cản trở bởi khói thuốc lá, với kết quả tập trung bạch cầu trung tính không phù hợp trong COPD. Trong mô phổi bệnh xơ nang,nồng độ clorua ngoại bào Lympho thấp, do các khiếm khuyết gen CFTR, được cho là làm giảm sự phân hủy sinh lý của PGP. Các quá trình này có xảy ra trong polyp mũi của bệnh xơ nang hoặc viêm mũi xoang mạn ái trung tính hay không thì chưa rõ. Điều thú vị là mối liên quan giữa thuốc lá với hiện tượng viêm ái trung tính đã từng được đề xuất là một hướng nghiên cứu riêng trong viêm mũi xoang mạn. Dù thế nào đi nữa, các quan sát trên đây cũng nói lên vai trò tiềm năng đáng kể của bạch cầu trung tính trong sinh bệnh học của viêm mũi xoang mạn.

Tế bào Lympho và polyp mũi

Theo tổng hợp của EPOS 2012, có tương đối ít nghiên cứu trong y văn thế giới khảo sát các đề tài về hoạt động của bạch cầu Lympho T ở niêm mạc mũi so với nghiên cứu ở ruột, da và đường hô hấp dưới. Ngoài ra, các yếu tố gây nên phản ứng tế bào Lympho T, đặc biệt là sự phân cực tế bào Lympho Th dọc theo hàng rào niêm mạc vẫn còn là các đề tài nghiên cứu nóng hổi. Trong các phản ứng miễn dịch của mũi, tế bào đuôi gai (DCs) hoạt động như tế bào Lympho trình diện kháng nguyên đầu tiên (APC). Tế bào này lấy mẫu và trình bày kháng nguyên với bạch cầu Lympho T nguyên thủy trong bạch mạch hoặc các đám bạch huyết tại chỗ. Basophils lưu hành cũng có thể thâm nhập các mô và phục vụ như APC.

Sự gắn kết của kháng nguyên với các thụ thể tế bào Lympho T (TCR) kích hoạt các tế bào, gây phóng thích các kiểu cytokine đặc trưng cho mỗi loại TH kích hoạt phản ứng thích hợp.

Sau khi trình diện kháng nguyên, bạch cầu Lympho CD4+ sẽ biệt hóa thành một trong nhiều dòng tế bào Lympho T, xác định bản chất của các phản ứng miễn dịch mắc phải. Các phân nhóm gồm TH1, TH2, TH17 và T-reg. Mỗi loại tế bào có tính chất phân tử, tế bào và chức năng riêng biệt.

Trong nghiên cứu in vitro cho thấy đối với phân nhóm TH1,yếu tố phiên mã chính là T-bet, cytokine kinh điển là IFN-γ và tế bào thấm nhập chính là đại thực bào. Phản ứng TH1 đặc biệt hiệu quả chống lại virus và vi khuẩn nội bào, bao gồm cả mycobacteria.

Đối với TH2, yếu tố phiên mã là GATA-3, các cytokine liên quan là IL- 4, IL-5 và IL-13 và các phản ứng là của bạch cầu ái toan. Phản ứng bảo vệ kiểu TH2 được định hướng chống lại ký sinh trùng, đặc biệt là những ký sinh trùng quá lớn không bị tiêu diệt bởi đại thưc bào.

Đối với TH17, yếu tố phiên mã là RORc, các cytokine liên quan là IL- 17A và phản ứng kinh điển là của bạch cầu trung tính. Vi khuẩn ngoại bào, đặc biệt là Staphylococcus aureus, là mục tiêu chính của TH17.

Tế bào Lympho T-reg được đặc trưng bởi các yếu tố phiên mã FOXP3 với mục đích điều hòa bằng cách hạn chế những phản ứng quá mức của các dòng tế bào Lympho T khác.

1.4. Các gen điều hòa tế bào viêm

Theo EPOS 2012, nhiều gen đã được công bố có liên quan đến viêm mũi xoang mạn có và không có polyp. Cho đến nay, có 2 gen liên quan đến viêm mũi xoang mạn có polyp đã được tìm ra lặp lại nhiều lần trong các nghiên cứu. Đó là các gen IL1 và TNF.

Nghiên cứu đầu tiên về sự liên quan của gen IL1α, IL1β và TNF ở bệnh nhân polyp mũi được thực hiện tại Thổ Nhĩ Kỳ vào năm 2007. Sự liên quan của gen IL1 với viêm mũi xoang mạn nặng được báo cáo trong nghiên cứu lặp lại ở 206 bệnh nhân. Các bệnh nhân này đã từng được phẫu thuật nội soi ít nhất 1 lần và các triệu chứng vẫn còn dai dẳng. Polyp mũi là chẩn đoán ngay lần đầu của 74,8% số bệnh nhân trong nghiên cứu này.

Sự liên quan của gen TNF với polyp mũi đã được lặp lại trong 1 nghiên cứu ở 170 bệnh nhân polyp mũi và 153 bệnh nhân nhóm chứng không có polyp mũi. Một công trình tổng hợp y văn trên trang web PubMed từ tháng 1 năm 1950 đến tháng 7 năm 2010 được thực hiện bởi Platt và cộng sự. Phân tích theo kỹ thuật mạng lưới gen thì thấy TNF (tumor necrosis factor) là phân tử trung tâm của mạng lưới có điểm cao nhất (p = 1 x 10-41) so với các mạng lưới khác.

Công trình tổng hợp y văn của Platt và cộng sự nói trên cũng cho thấy sự biến đổi của rất nhiều gen trong viêm mũi xoang mạn. Phân tích liên đồ của các chất đánh dấu trong polyp mũi thì thấy 554 gen có điều chỉnh tăng hoặc giảm từ 3 lần trở lên so với bình thường, và có tỉ lệ sai số <0,1. Trong số này, 365 gen đã được điều chỉnh tăng và 189 đã được điều chỉnh giảm. Liên đồ phổ biến nhất của các gen này là đáp ứng viêm, hoạt động tế bào, hình thành và phát triển hệ thống huyết học, di chuyển tế bào miễn dịch, bệnh đường hô hấp.

Nhiều gen liên quan đến viêm mũi xoang mạn đã được báo cáo nhưng không được công bố lặp lại trong nghiên cứu khác, bao gồm gen IL-22, alpha-1-antitrypsin (AAT), IL-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), MET, Toll-like receptor 2 (TLR2),…

EPOS 2012 đã ghi nhận gần đây ngày càng có nhiều nghiên cứu về hoạt động và biến đổi gen liên quan đến các con đường miễn dịch trong viêm mũi xoang mạn. Các nghiên cứu này được thực hiện theo kiểu liên đồ gen, ví dụ ưu thế BCAT (gen Eotaxin, IL-5,…)- biến đổi hoạt động tế bào Lympho TH2 (gen IL-4, CCL18,…)- biến đổi hoạt động tế bào Lympho regulatory (gen FOXP3, TGFB1,…). Các nghiên cứu theo hướng này là rất thực tế và cho cái nhìn toàn diện hơn trong bệnh lý viêm mũi xoang mạn. Do đó, nhiều tác giả cho rằng ở người bệnh đã có các thay đổi trong đáp ứng miễn dịch của ký chủ dẫn đến sự tiến triển của viêm mũi xoang mạn. Thuyết này không tập trung vào các yếu tố môi trường hoặc vi sinh vật đơn thuần, mà cho rằng yếu tố bệnh sinh tự thân là chính. Gần đây, một hội đồng chuyên gia đã đưa ra kết luận rằng các bệnh nhân viêm mũi xoang mạn có sự thiếu hụt miễn dịch về mặt nào đó. Những quan sát này hậu thuẫn cho giả thuyết hệ quả: bất thường về miễn dịch được hoạt hóa bởi chính các quá trình miễn dịch ở niêm mạc đường hô hấp.

Hơn nữa, sự khác nhau giữa hai thể bệnh có polyp và không có polyp trong viêm mũi xoang mạn, sự khác nhau về tế bào viêm ưu thế trong polyp mũi giữa người da trắng và người châu Á đã được chấp nhận rộng rãi. Hai sự khác nhau này cho thấy con đường miễn dịch khác nhau trong viêm mũi xoang mạn. Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là ở các nước phương Tây, viêm mũi xoang có polyp mũi đặc trưng bởi tăng thấm nhập BCAT trong hơn 80% các trường hợp. Sự tăng thấm nhập này liên quan đến tăng hoạt động của hệ Lymphocyte TH2 Tuy nhiên gần đây, một số nghiên cứu ở người châu Á đã cho thấy có thấm nhập của BCTT cao hơn BCAT trong mô polyp mũi ngưới châu Á. Do vậy, các tác giả EPOS 2012 đã nhìn nhận lại rằng: cần lưu ý là polyp mũi ở người châu Á có thể hoàn toàn khác với người da trắng về tế bào và các gen liên quan. Phân biệt các liên đồ tế bào và phân tử đặc trưng cho mỗi thể viêm mũi xoang mạn có giá trị trong việc xác định sinh lý bệnh, làm rõ hơn các phân nhóm của viêm mũi xoang mạn và cuối cùng, hướng dẫn phương pháp điều trị mới.

Ngoài ra, trong hầu hết các nghiên cứu đã được công bố, sự liên quan của các gen bất thường với cơ chế sinh bệnh của polyp mũi vẫn còn đang được nghiên cứu. Sự biểu thị các sản phẩm của gen được điều chỉnh ở nhiều mức độ khác nhau trong quá trình sao chép, tạo mRNA, phiên dịch gen, phosphoryl hóa, thoái hóa. Mặc dù vài nghiên cứu đã công bố sự liên quan chắc chắn giữa polyp mũi và gen, số liệu hiện nay vẫn còn rời rạc.

Nhiều bệnh nhân polyp mũi có cùng độ nặng lâm sàng, cùng môi trường sống, nhưng đáp ứng với điều trị Steroids lại khác nhau, do biểu hiện khác nhau của thụ thể Glucocorticoids và gen hGRα. Brian, 2004, đã tổng hợp đầy đủ cơ chế hoạt động thụ thể GC ở tế bào viêm và tế bào sinh dưỡng khác (tế bào gan, nơ-ron,…). Trong phần liên quan đến các tế bào viêm, tác giả đã nhấn mạnh vai trò của các phân tử được tạo ra bởi các tế bào viêm ảnh hưởng đến loại thụ thể này. Các tế bào viêm được nhắc đến là bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tình, dưỡng bào, đại thực bào, tế bào Lympho. Trong đó, tế bào Lympho được cho là rất quan trọng vì ảnh hưởng đến hoạt động các dòng tế bào viêm khác và phóng thích nhiều phân tử gây viêm và kháng viêm sau khi thụ thể GC được hoạt hóa.

Như vậy, chúng ta thấy việc khảo sát sự tương quan giữa hoạt động của thụ thể GC và hoạt động của các tế bào Lympho, đậc biệt là tế bào Lympho điều hòa (T-reg) là rất cần thiết. Gen quy định yếu tố phiên mã FOXP3 của T- reg hiện đang được các nhà nghiên cứu đề cập đến.
Gen FOXP3 và polyp mũi

Hiện nay, yếu tố phiên mã FOXP3 được xem là chất đánh dấu đặc hiệu nhất cho tế bào Lympho T-reg, bởi vì nó rất quan trọng đối với chức năng, thời gian sống và phát triển của tế bào Lympho T-reg. Gen FOXP3 thực hiện chức năng ức chế sự sao chép của các gen tiền viêm của các tế bào Lympho T- helper. Cơ chế của sự ức chế liên quan đến các cytokines như TGF and Interleukins-10 và ức chế chuyển hóa các purines như adenosine, adenosine- monophosphate.

Gen FOXP3 của người chứa 11 exon mã hóa. Bằng kỹ thuật giải trình tự gen, gen FOXP3 hiển thị ở nhánh p của nhiễm sắc thể X (Xp11.23). Ngoài sự có mặt chủ yếu ở tế bào Lympho T-reg, một số nghiên cứu gần đây cho biết gen này còn hiện diện ở tế bào máu dòng tủy và biểu mô.

Li, năm 2012, khảo sát số lượng tế bào T-reg lẫn yếu tố sao chép FOXP3 của T-reg, đã thấy rằng cả 2 đều tăng trong polyp mũi so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê. Kết quả nghiên cứu của Li, 2012 gần giống với kết quả nghiên cứu trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản. Smyth, năm 2010, và Curotto, năm 2008, đều cho thấy sự gia tăng số lượng tế bào T-reg lẫn hiện tượng tăng điều chỉnh của gen FOXP3 trong viêm mũi dị ứng và hen phế quản.

Tuy nhiên, một vài nghiên cứu khác cho rằng polyp mũi có sự suy giảm chức năng tế bào T-reg dựa vào chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của T-reg Gen quy định thụ thể Glucocorticoid và polyp mũi.

Steroids là một trong các thuốc chủ yếu trong điều trị các bệnh lý viêm. Trong bệnh lý polyp mũi, đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của steroids trong điều trị.

Vì polyp mũi là biểu hiện của tình trạng thoái hóa do viêm mạn ở niêm mạc mũi xoang, các bệnh nhân có polyp mũi được điều trị giống như cách điều trị bệnh viêm mũi xoang mạn tính. Steroids là thuốc đầu tay được đề nghị theo EPOS 2012. Steroids xịt mũi được đề nghị cho tất cả các mức độ polyp mũi. Trong trường hợp bệnh nhân có polyp mũi to, nên bắt đầu bằng việc điều trị với steroids đường uống nhằm đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị ban đầu. Tổng quan của Cochrane 2011 cho thấy: thời gian sử dụng steroids trung bình từ 2 đến 4 tuần và không có tác dụng phụ nào của steroids được ghi nhận. Trong trường hợp bệnh nhân bị viêm đa xoang có polyp mũi to, nên bắt đầu điều trị với steroids đường uống nhằm đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với điều trị ban đầu.

Mặc dù hầu hết đáp ứng với điều trị, một số bệnh nhân vẫn còn phản ứng viêm dai dẳng dù đã được điều trị liều cao steroids. Bởi vì sự đề kháng steroids gây khó khăn trong việc điều trị các bệnh nhân này, cơ chế của hiện tượng này đã được nghiên cứu ở mức độ phân tử ngày càng nhiều hơn trong thời gian gần đây. Tác dụng của steroids trên mô đích được thực hiện qua thụ thể Glucocorticoid alpha (hGRα). hGRα thuộc gia đình thụ thể các chất có nhân steroid bao gồm: mineralocorticoids, hormone tuyến giáp, retinoic acid, vitamin D.

Gen hGRα có chức năng điều chỉnh yếu tố sao chép hGRα trong quá trình điều hòa sự biểu hiện của các gen liên quan đến phản ứng viêm. Gen này nằm trên cánh dài của NST số 5 (vùng 5q31p). Gen chứa 9 exon, với các vùng mã hóa protein trong exon 2-9. Ba đoạn khởi động (1A, 1B và 1C) đã được xác định cho gen hGRα. Gen hGRα có biểu hiện trong hầu hết các mô và tế bào như mô gan, nơ-ron thần kinh, biểu mô,… Khi tế bào chưa tiếp xúc với Steroids, hGR nằm trong tế bào chất như là một phần của phức hợp multiprotein lớn. Phức hợp này bao gồm hGR, hai phân tử heat shock protein (hsp90), và nhiều bộ phận phụ khác. Khi Steroids gắn với receptor, phức hợp multiprotein được phân tách, giải phóng hGR. hGR di chuyển vào trong nhân, hình thành phức hợp nhị phân hGR và gắn với các thành phần đáp ứng steroids ở vùng điều chỉnh của gen mục tiêu. Phức hợp nhị phân hGR tương tác với yếu tố sao chép cơ bản gây ra sự sao chép của gen mục tiêu.

Leung, 2003, thực hiện nghiên cứu ở bệnh nhân hen phế quản được điều trị với steroids. Nhóm nghiên cứu nhận thấy là sự đề kháng với steroids đi cùng với tình trạng thiếu về số lượng và chất lượng hGRα.

Tương tự, các nghiên cứu trong mũi xoang đã tìm thấy hGRα có mặt chủ yếu ở các tế bào viêm thấm nhập trong lớp dưới niêm của niêm mạc mũi, có sự gia tăng của hGR protein trong mô viêm. Chỉ số biểu hiện gen hGRα ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng gấp 2 lần, và có sự hoạt động mạnh của các cytokine, gây ra sự tăng điều chỉnh của gen hGRα. Các cytokine gây viêm là IL-1, IL-4, TNF,…

1.5. Các nghiên cứu của nước ngoài

Như đã tổng hợp ở trên, theo nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là ở các nước phương Tây, viêm mũi xoang có polyp mũi đặc trưng bởi tăng bạch cầu ái toan trong hơn 85% các trường hợp. Từ 1996, Hellquist đã báo cáo loại polyp mũi thông thường nhất là polyp phù nề với bạch cầu ái toan chiếm ưu thế (nên còn được gọi là “dị ứng”). Loại này chiếm khoảng 80-90% các trường hợp polyp mũi ở người da trắng.

Tuy nhiên gần đây, một số nghiên cứu ở người châu Á đã cho thấy có thấm nhập của bạch cầu trung tính cao hơn trong mô polyp mũi. Do vậy, các tác giả EPOS 2012 đã nhìn nhận lại rằng: cần lưu ý là polyp mũi ở người châu Á có thể hoàn toàn khác với người da trắng về tế bào và các gen liên quan. Viêm mũi xoang có polyp mũi có tỉ lệ tăng bạch cầu ái toan ở người da trắng hơn 80% với hoạt động gia tăng của tế bào Lympho TH2, ở người châu Á khoảng 50% với hoạt động gia tăng của tế bào Lympho TH1.

Kim J.W. và cs, 2007, và Cao PP và cs., 2009 báo cáo là ở người châu Á, tỉ lệ polyp tăng Bạch cầu trung tính tương đối cao (40%), và tỉ lệ polyp tăng bạch cầu ái toan thấp hơn (41,7%-65,2%) so với người da trắng, gợi ý một cơ chế sinh bệnh học khác nhau.

Tại các nước Đông Nam Á, một nghiên cứu ở cấp độ khu vực về kiểu hình tế bào viêm trong polyp mũi đã được thực hiện ở Singapore, Malaysia và Philippines từ 2007 đến 2012. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bạch cầu ái toan cao ở Singapore (81% so với 19% không bạch cầu ái toan), ở Malaysia (70% so với 30% không bạch cầu ái toan), tỉ lệ bạch cầu ái toan thấp hơn ở Philippines (52% so với 48% không bạch cầu ái toans). Wang DY, Singapore, 2006 cho rằng dù tỉ lệ bạch cầu ái toan- bạch cầu trung tính có thay đổi trong các mẫu nghiên cứu, tỉ lệ tăng thấm nhập tế bào viêm là 91,7% trong tổng số polyp. Các nhà nghiên cứu đang kêu gọi sự hợp tác nghiên cứu của các nước khác, trong đó có Việt Nam.

Như vậy, mô bệnh học của polyp mũi khác nhau giữa bệnh nhân da trắng và châu Á ở đặc điểm sự thấm nhập tế bào viêm. Các đặc điểm mô bệnh học khác, gồm sự thay đổi của lớp biểu mô và màng đáy, sự thay đổi mô đệm (phù nề, xơ hóa, tăng sinh tuyến dưới niêm), sự dày xương và tái tạo xương, thì tương tự nhau. Sự khác nhau về đặc điểm sự thấm nhập tế bào viêm giữa bệnh nhân da trắng và châu Á gợi ý những nghiên cứu tiếp theo theo hướng hệ thống tế bào Lympho thiên về bạch cầu ái toan hay bạch cầu trung tính trong mô polyp mũi.

Li, năm 2012, khảo sát số lượng tế bào Lympho T-reg lẫn yếu tố sao chép FOXP3 của T-reg, đã thấy rằng cả 2 đều tăng trong polyp mũi so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê. Trong nghiên cứu của Li, chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng 6,51 lần. Bằng các khảo sát biểu hiện gen theo con đường tế bào Lympho T-reg, nghiên cứu đã đưa ra kết quả là có sự tăng hoạt động gen FOXP3 và 2 gen liên quan là TGFB1, IL-10 trong mô polyp mũi. Cytokine TGFB1 được tiết ra bởi tế bào biểu mô và bạch cầu ái toan tại niêm mạc mũi, được quy định bởi gen TGFB1. IL-10 là cytokine của tế bào Lympho T-reg và được quy định bởi gen IL-10 tương ứng.

Tuy nhiên, Van, năm 2008, cho rằng polyp mũi có sự suy giảm chức năng tế bào T-reg. Van kết luận dựa vào các chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của T-reg. Cũng dựa trên các chỉ số biểu hiện gen FOXP3 của T-reg, kết quả của Cao, 2009, cũng cho thấy chức năng của tế bào T-reg suy giảm trong viêm mũi xoang mạn, cả trong thể có polyp hay không có polyp

Về biểu hiện của gen hGRα, Kang, 2000, đã tìm thấy hGRα có mặt chủ yếu ở các tế bào viêm thấm nhập trong lớp dưới niêm của niêm mạc mũi bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Nghiên cứu đã nêu lên có sự gia tăng của hGR protein trong mô viêm.

Webster, 2001, đã so sánh chỉ số biểu hiện gen hGRα của các bệnh nhân polyp mũi so với nhóm chứng. Kết quả cho thấy nhóm bệnh có chỉ số cao hơn nhóm chứng gấp 2 lần. Webster cho rằng ở các bệnh nhân polyp mũi có sự hoạt động mạnh của các cytokine, gây ra sự tăng điều chỉnh của gen hGRα. Các cytokine gây viêm là IL-1, IL-4, TNF,…

1.6. Các nghiên cứu trong nước

Nguyễn Hoàng Sơn và cộng sự, 2000, đã nghiên cứu lâm sàng và mô bệnh học của 50 bệnh nhân polyp mũi xoang. Tác giả đã chia polyp mũi xoang thành 6 loại: polyp viêm chiếm 30,9%, polyp xơ 19,7%, polyp phù nề 18,5%, nang 13,6%, tuyến 11,1%, và polyp tăng bạch cầu ái toan chiếm 6,2%. Polyp tăng bạch cầu ái toan có tỉ lệ tái phát cao nhất.

Huỳnh Bá Tân, 2005, đã nghiên cứu sự tương quan giữa nội soi mũi và CT-scan với chẩn đoán giải phẫu bệnh qua 100 trường hợp viêm xoang mạn được chẩn đoán tại bệnh viện Đà Nẵng. Tác giả đã dùng giải phẫu bệnh để đánh giá độ nhạy, độ chuyên biệt, độ chuẩn xác của CT-scan và nội soi mũi trong chẩn đoán viêm xoang mạn. Giải phẫu bệnh được phân loại viêm cấp, viêm mạn, và polyp mũi, trong đó sự có mặt các bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan được chú ý. Polyp mũi có thể đơn độc hoặc phối hợp với viêm mạn.

Nguyễn Ngọc Minh, 2006, cho biết có 43 trường hợp viêm mũi xoang mạn có polyp mũi có nhiễm ký sinh trùng. Các đặc điểm giải phẫu bệnh của polyp mũi và niêm mạc xoang đều có thay đổi, bao gồm: biểu mô tăng sinh dày và lành tính, mô đệm phù nề, sung huyết và xuất huyết, loét và hoại tử, tuyến nhầy tăng tiết, tăng tế bào sợi và nguyên bào sợi, thấm nhập tế bào viêm. Hiện tượng thấm nhập tế bào viêm xảy ra nhiều và đa dạng trong niêm mạc xoang, xảy ra ít và chủ yếu là bạch cầu Lympho trong polyp mũi.

Cũng như ở nhiều vùng trên thế giới, polyp mũi phổ biến ở các nước châu Á. Tuy nhiên số liệu về kiểu hình tế bào viêm (bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính), và sâu hơn về kiểu hình tế bào điều hòa miễn dịch (các loại bạch cầu Lympho) của polyp mũi,… vẫn còn ít. Hiện tại ở Việt Nam chưa có các nghiên cứu như vậy về kiểu hình tế bào viêm và biểu hiện các gen liên quan trong polyp mũi.

Comments

comments

Phẫu thuật khoét chũm tiệt căn

HỆ THỐNG MÀNG NHĨ – XƯƠNG CON

Điều trị điếc đột ngột bằng oxy cao áp

Viêm tai giữa và những lưu ý khi dùng thuốc